1、花千骨(赵丽颖饰演)。世界上最后一个神,从小被鬼怪缠身,天煞孤星,不能碰花儿草儿,克死老父亲后,只身一人前往茅山拜师,阴差阳错目睹茅山灭门血案,受茅山道长临终托付,上群仙宴告知栓天链被盗消息,在群仙宴遇到白子画,被白子画带往长留,从此走上拜师路。一年后,成功拜在白子画门下后,被霓漫天嫉妒威胁。因白子画中毒,收集16件仙器被仙界讨伐,妖魔界窥视。被抓后,受尽十七根消魂钉、一百零三剑、绝情池水、蛮荒之地、十六年囚禁和痛失糖宝、东方彧卿、南无月,命运极其悲苦,终成为妖神,祸害苍生。为复活一干人等,集齐所有神器,死亡。因竹染牺牲,留有一魂被杀阡陌夺走,最终重生。
2、白子画/墨冰仙(霍建华饰演)。长留上仙,白衣描似画,横霜染风华。淡然带着冰冷的目光,流泻如水如月华。超凡而孤高,冰凉而淡漠,温润如玉又云淡风清。其师传位于他之时曾说:“子画在,可保长留千年基业,可守仙界百年平安。”长久以来,他既要牺牲自己匡扶天下,又要呕心沥血教导保护小骨。一生不负长留,不负六界,不负众生,不负任何人,唯独负了自己的一世韶光。因白子画死亡,而癫狂。最后与重生后的花千骨过上隐世生活。墨冰仙是白子画在人间为救小骨全家所起的化名。
3、夏紫薰(蒋欣饰演)。本是仙界的紫薰仙子,五上仙之一,持有十方神器之一卜元鼎,擅长制香,因痴恋白子画而成为堕仙,坠入魔道。
4、檀梵上仙(杨烁饰演)。五上仙之一,性格洒脱豪爽,喜欢喝酒,为人不拘小节,最重情义,在剧中深恋蒋欣饰演的夏紫薰。
5、东方彧卿(张丹峰饰演)。异朽阁主,风流不羁,为人精于谋算,与白子画有世仇。拥有知道过去一切的能力。刚开始花千骨奇特的命格引起他的兴趣,同时为了加害白子画,设计一步步利用推动花千骨的命运最终使其成为妖神,但是最后却不料爱上了花千骨。
6、霓漫天(李纯饰演)。蓬莱岛主霓千丈之女,长留弟子,朔风的恋人。与花千骨为好友,后反目。最后被花千骨囚禁反复折磨,终自尽。
7、杀阡陌(马可饰演)。妖魔之王,掌控整个妖界,六界中最美的人。因为琉夏的遗憾把花千骨当做妹妹保护。仙界之战中,为了花千骨杀上长留,用长留弟子的性命来威胁仙界未果。最后带走了花千骨仅剩的一魄,用尽全力助她转世。
8、摩严(蒋一铭饰演)。长留山世尊,白子画的师兄,一心维护白子画,性格比较严厉,让花千骨惧怕,年轻时曾和一个女子(五妖之一)有过一个孩子,即竹染。
9、轻水(鲍天琦饰演)。朽木清流的弟子,花千骨的好朋友。喜欢轩辕朗,为了他放弃了成仙的机会。因为嫉妒花千骨从而阻止糖宝将其救出,但是心中始终不忘与花千骨的友情,意识到自己当初的错后,为花千骨挡下摩严一掌。
10、孟玄朗(徐海乔饰演)。孟玄朗虽然贵为西蜀皇子,但却无意于权位,反而去寻仙学道,在长留山结识花千骨,并赠予她神器勾栏玉(玉中封印着幽若)。二人一起拜师,当花千骨被同门刁难,孟玄朗则充当起守护神的角色,“其实他对花千骨有一种说不清的感情。可惜因情势所迫成为人间帝王,卷入了波谲云诡的宫廷斗争之中。”
11、糖宝(安悦溪饰演)。因花千骨一滴血而成长开来,凤凰眼泪凝结而成,异朽阁的灵虫。在花千骨被囚禁长留海底时,努力修仙成人,与落十一恋爱。在听信轻水告知花千骨下落后,前往长留海底救花千骨,被随之而来的霓漫天一掌打死。最后,在花千骨重生之后,也在天水滴里重生,长大成型与花千骨重逢。
12、落十一(董春辉饰演)。摩严大弟子,帮助摩严管理长留。世故圆滑,喜欢糖宝。在花千骨被囚禁长留海底时,阻止糖宝救花千骨,眼看糖宝被霓漫天杀害而无助,最后被花千骨杀害。
13、朔风(江明洋饰演)。长留弟子,女娲石碎片之一,喜欢霓漫天,不知为何来到这个世界,帮助花千骨盗取神器,最后为成全花千骨而消散,番外篇中,有复活。