1、花千骨(赵丽颖饰演)。世界上最后一个神，从小被鬼怪缠身，天煞孤星，不能碰花儿草儿，克死老父亲后，只身一人前往茅山拜师，阴差阳错目睹茅山灭门血案，受茅山道长临终托付，上群仙宴告知栓天链被盗消息，在群仙宴遇到白子画，被白子画带往长留，从此走上拜师路。一年后，成功拜在白子画门下后，被霓漫天嫉妒威胁。因白子画中毒，收集16件仙器被仙界讨伐，妖魔界窥视。被抓后，受尽十七根消魂钉、一百零三剑、绝情池水、蛮荒之地、十六年囚禁和痛失糖宝、东方彧卿、南无月，命运极其悲苦，终成为妖神，祸害苍生。为复活一干人等，集齐所有神器，死亡。因竹染牺牲，留有一魂被杀阡陌夺走，最终重生。

2、白子画/墨冰仙(霍建华饰演)。长留上仙，白衣描似画，横霜染风华。淡然带着冰冷的目光，流泻如水如月华。超凡而孤高，冰凉而淡漠，温润如玉又云淡风清。其师传位于他之时曾说：“子画在，可保长留千年基业，可守仙界百年平安。”长久以来，他既要牺牲自己匡扶天下，又要呕心沥血教导保护小骨。一生不负长留，不负六界，不负众生，不负任何人，唯独负了自己的一世韶光。因白子画死亡，而癫狂。最后与重生后的花千骨过上隐世生活。墨冰仙是白子画在人间为救小骨全家所起的化名。

3、夏紫薰(蒋欣饰演)。本是仙界的紫薰仙子，五上仙之一，持有十方神器之一卜元鼎，擅长制香，因痴恋白子画而成为堕仙，坠入魔道。

4、檀梵上仙(杨烁饰演)。五上仙之一，性格洒脱豪爽，喜欢喝酒，为人不拘小节，最重情义，在剧中深恋蒋欣饰演的夏紫薰。

5、东方彧卿(张丹峰饰演)。异朽阁主，风流不羁，为人精于谋算，与白子画有世仇。拥有知道过去一切的能力。刚开始花千骨奇特的命格引起他的兴趣，同时为了加害白子画，设计一步步利用推动花千骨的命运最终使其成为妖神，但是最后却不料爱上了花千骨。

6、霓漫天(李纯饰演)。蓬莱岛主霓千丈之女，长留弟子，朔风的恋人。与花千骨为好友，后反目。最后被花千骨囚禁反复折磨，终自尽。

7、杀阡陌(马可饰演)。妖魔之王，掌控整个妖界，六界中最美的人。因为琉夏的遗憾把花千骨当做妹妹保护。仙界之战中，为了花千骨杀上长留，用长留弟子的性命来威胁仙界未果。最后带走了花千骨仅剩的一魄，用尽全力助她转世。

8、摩严(蒋一铭饰演)。长留山世尊，白子画的师兄，一心维护白子画，性格比较严厉，让花千骨惧怕，年轻时曾和一个女子(五妖之一)有过一个孩子，即竹染。

9、轻水(鲍天琦饰演)。朽木清流的弟子，花千骨的好朋友。喜欢轩辕朗，为了他放弃了成仙的机会。因为嫉妒花千骨从而阻止糖宝将其救出，但是心中始终不忘与花千骨的友情，意识到自己当初的错后，为花千骨挡下摩严一掌。

10、孟玄朗(徐海乔饰演)。孟玄朗虽然贵为西蜀皇子，但却无意于权位，反而去寻仙学道，在长留山结识花千骨，并赠予她神器勾栏玉(玉中封印着幽若)。二人一起拜师，当花千骨被同门刁难，孟玄朗则充当起守护神的角色，“其实他对花千骨有一种说不清的感情。可惜因情势所迫成为人间帝王，卷入了波谲云诡的宫廷斗争之中。”

11、糖宝(安悦溪饰演)。因花千骨一滴血而成长开来，凤凰眼泪凝结而成，异朽阁的灵虫。在花千骨被囚禁长留海底时，努力修仙成人，与落十一恋爱。在听信轻水告知花千骨下落后，前往长留海底救花千骨，被随之而来的霓漫天一掌打死。最后，在花千骨重生之后，也在天水滴里重生，长大成型与花千骨重逢。

12、落十一(董春辉饰演)。摩严大弟子，帮助摩严管理长留。世故圆滑，喜欢糖宝。在花千骨被囚禁长留海底时，阻止糖宝救花千骨，眼看糖宝被霓漫天杀害而无助，最后被花千骨杀害。

13、朔风(江明洋饰演)。长留弟子，女娲石碎片之一，喜欢霓漫天，不知为何来到这个世界，帮助花千骨盗取神器，最后为成全花千骨而消散，番外篇中，有复活。